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肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗的迅猛发展对肺癌的治疗格局产生了重大影响。既往研究表明,放疗可以导致肿瘤细胞死亡,然后释放免疫原性抗原,从而增强抗原递呈和适应性免疫反应[1]。在免疫治疗时代,不可切除肺癌患者放疗联合免疫治疗策略在临床应用中仍面临诸多挑战,如人群选择、放疗剂量和分割方式,免疫治疗介入时机,不良反应的管控等问题上目前尚未得到定论,临床实践缺乏规范的指导参考。
在此背景下,山东省肿瘤医院于金明院士、吉林省肿瘤医院程颖教授和中国人民解放军总医院陈良安教授共同牵头,组织全国放疗科、呼吸内科、肿瘤内科等320位多学科专家,从临床实践问题出发,参考国内外针对不可切除非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)的放疗联合免疫治疗相关的循证医学证据,经充分讨论、多次修改与投票表决,最终形成《不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识(2024年版)》(以下简称共识)推荐内容[2]。值此契机,中国医学论坛报特邀陈良安教授围绕共识中的热点问题进行深度解析。
专家简历
陈良安 教授
中国人民解放军总医院全军呼吸病研究所所长
中华医学会内科学分会主委
中华医学会呼吸病分会副主委
中国医师协会呼吸分会副会长
全军呼吸病专业委员会主任委员
北京医学会呼吸分会主委
中华医学会呼吸分会肺癌学组组长
中华结核与呼吸杂志副总编
承担863项目首席、国家及军队30余项课题,获国家科技进步二等奖及省部级奖项等10项;发表论文300余篇,主(参)编专著12部。获白求恩式好医生、中国优秀呼吸医师、政府特殊津贴专家等荣誉。
循证医学证据与专家经验相辅相成,倾力构建科学性、规范化放疗联合免疫治疗决策框架
Q1
《不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识》的发布,对于临床医生在个体化治疗方案的选择上提供了哪些新的思路和依据?在推动不可切除肺癌的精准治疗方面发挥了怎样的作用?
陈良安教授:《不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识》的发布,对临床实践具有深远的影响,尤其是在个体化治疗方案的制定和精准治疗的推进方面。
首先,这份共识为临床医生提供了一个系统化、标准化的决策框架。在不可切除肺癌的治疗领域,放疗联合免疫治疗展现出巨大潜力,但其应用仍存在诸多问题亟待解决。本共识由全国来自放疗科、呼吸内科、肿瘤内科等多学科的320位专家共同制定,通过汇总循证医学证据,充分讨论与投票表决达成共识推荐内容,目的为临床医生在治疗方案选择上提供清晰的指导原则,提高治疗决策的科学性和规范性。
其次,共识强调了精准分层的重要性。我们知道,肺癌是一种高度异质性的疾病,不同患者对治疗的反应可能大相径庭。共识中详细讨论了如何根据患者的临床分期、病理类型、PD-L1表达水平等因素来选择最适合的治疗策略。这种精准分层的方法,为实现个体化治疗奠定了坚实基础。
再者,共识为放免联合模式,免疫治疗药物选择,放疗分割策略与剂量选择提供了新的思路。传统放化疗时代,放疗分割策略与剂量的选择主要考虑肿瘤控制和正常组织保护。而在免疫时代,我们需要重新审视这些参数,因为不同的放疗方案可能对免疫系统激活产生不同影响。共识中提出的剂量分割建议,旨在最大化放疗与免疫治疗的协同效应,这无疑为临床医生开辟了新的治疗思路。此外,共识还深入探讨了免疫治疗介入时机这一关键问题。例如CAPSTONE-1等多项III期研究将广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者治疗带入免疫治疗时代,多项II期研究探索了ES-SCLC胸部放疗的可能性。2024年ASCO大会公布了阿得贝利单抗联合化疗治疗后接受阿得贝利单抗联合胸部放疗研究结果,数据显示mOS达到21.4个月,且安全性可控[3]。共识建议对于接受免疫联合化疗治疗有效的ES-SCLC患者,在评估风险获益比的前提下可考虑接受胸部放疗。这种平衡的观点为临床医生提供了灵活选择的空间,同时也指明了未来研究的方向。
最后,值得强调的是,这份共识不仅关注治疗效果,还高度重视患者的生活质量和长期生存。通过推荐合理的风险评估和随访策略等管理方案,共识为全程、连续的患者管理提供了框架,这对于提高患者长期生存质量至关重要。
总的来说,共识的发布标志着我国在肺癌精准治疗领域迈出了重要一步。它不仅为临床医生提供了实用的决策工具,更重要的是,它树立了以证据为导向、以患者为中心的治疗理念。以后随着临床研究的发展和数据的积累,共识也会不断完善。我们期待这份共识能够推动不可切除肺癌治疗的进一步标准化和个体化,最终实现提高患者生存率和生活质量的目标。
个体化评估与密切监测下的胸部放疗期间进行免疫治疗安全可控
Q2
在进行胸部放疗期间是否需要暂停免疫治疗,以及这一决策背后的科学依据是什么?
陈良安教授:在晚期肺癌治疗领域,免疫治疗已成为一种不可或缺的手段。关于在胸部放疗期间是否需要暂停免疫治疗,这是需要深入探讨的复杂问题。根据目前的科学证据和临床经验,我们倾向于在大多数情况下继续进行免疫治疗,但这一决策需要建立在对每位患者进行全面评估的基础之上。
从理论基础来看,放疗和免疫治疗之间存在潜在的协同作用。放疗可以通过多种机制增强免疫反应,包括促进肿瘤抗原的释放和呈递、增加T细胞浸润、上调PD-L1的表达以及改变肿瘤微环境[4,5]。这些效应可能会增强免疫检查点抑制剂的疗效。因此,从理论角度来说,在放疗期间继续免疫治疗可能会产生更好的协同效果。临床研究数据也支持这一观点。例如,KEYNOTE-799研究评估了帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗晚期NSCLC的效果。研究结果显示,这种联合策略取得了令人鼓舞的疗效,客观缓解率(ORR)超过70%,同时安全性可控,患者≥3级肺炎的发生率都低于10%[6]。此外,ASTRO/ESTRO指南提出由于大多数免疫检查点抑制剂具有较长的半衰期,在放疗期间暂停免疫治疗可能意义不大[7]。
但我们在患者诊疗过程中同样不能完全忽视放免联合可能会增加某些毒性反应的风险,特别是肺炎(免疫性肺炎和放射性肺炎)。因此,在决定是否在放疗期间继续免疫治疗时,需要权衡潜在的获益和风险。我们的共识建议,对于晚期NSCLC患者,在进行胸部放疗期间通常可以继续进行免疫治疗,但需要结合人种差异、放射范围、基础肺功能等因素综合考量。在实际临床应用中,我们强调在联合治疗过程中需要密切监测患者的情况,特别是要警惕肺炎等潜在的严重不良反应。如果出现毒性反应比如放射性肺炎/免疫性肺炎,需要对不良反应进行及时对症处理,如发生≥3级严重不良反应需要调整治疗策略,包括暂停放射治疗与免疫治疗。这种灵活的治疗策略能够最大程度地保证患者的安全,同时不失去联合治疗可能带来的潜在获益。
值得注意的是,尽管现有证据支持放疗期间继续免疫治疗,但这一领域仍需要更多的前瞻性随机对照研究来进一步确认最佳的联合策略。我们鼓励临床医生在遵循现有指南与共识的同时,积极参与相关临床试验,为优化晚期肺癌的治疗策略贡献力量。
平衡效益与风险,多维度、全方位提升放疗联合免疫治疗的安全性管理策略
Q3
请您分享,在临床实践中,放疗联合免疫治疗是否明显增加患者的不良反应,比如肺炎、心脏损伤等的发生?对此,您认为如何通过多学科协作、个体化治疗策路等方式来减少这些不良事件的发生?
陈良安教授:在临床实践中,放疗联合免疫治疗确实为不可切除肺癌患者带来了新的治疗希望,但同时也带来了安全性方面的挑战。关于这种联合治疗是否明显增加患者不良反应的发生,目前的证据显示情况较为复杂。虽然在PACIFIC、ADRATIC等多项大型临床试验研究中证实胸部放疗联合免疫治疗的肺炎发生率在可耐受的范围内,且较安慰剂组无明显增加[8,9]。但在随机、II期STIMULI研究中,153例局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)患者在接受同步放化疗后分别接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或安慰剂治疗,结果显示,在这两组患者中,≥3级肺炎发生率分别为9.0%和1.3%[10],提示双免治疗的毒性风险增加。此外,相关回顾性研究结果也显示,胸部放疗同步免疫治疗和放疗总剂量与患者的肺炎发生率呈正相关[11]。
心脏损伤是另一个值得关注的潜在风险。虽然在大多数放疗与免疫联合治疗肺癌研究中,严重心脏不良事件的发生率并未显著增加,≥3级的心脏损伤发生率范围在0~4.4%[12-15],但考虑到放疗可能对心脏造成长期影响,而免疫治疗也可能引起心肌炎等罕见但严重的并发症,我们必须对这一风险保持警惕。
为了减少这些不良事件的发生,多学科协作和个体化治疗策略至关重要。首先,在治疗开始前,应由多学科团队对患者进行全面评估,包括肺功能、心功能、既往病史等,以识别高风险患者。对于这些患者,可能需要调整放疗计划或免疫治疗剂量,甚至考虑替代治疗方案。在放疗设计方面,应尽可能采用如立体定向放疗(SBRT)等在内的先进的放疗技术,以最大限度地减少对正常组织的照射。同时,应特别关注心脏、肺等重要器官的受量,制定个体化的剂量限制标准。
免疫治疗的时机选择也是个体化策略的重要组成部分。虽然我们倾向于在放疗期间继续免疫治疗,但对于某些高风险患者,可能需要考虑调整治疗时序,如延迟免疫治疗的开始时间或在放疗期间暂时中断免疫治疗。在治疗过程中,密切监测和早期干预至关重要。应制定规范的随访计划,包括定期的影像学检查、肺功能测试和心脏功能评估。对于任何可疑的不良反应,都应及时进行评估和处理。例如,对于疑似肺炎的患者,应迅速进行胸部CT检查和肺功能评估,必要时及时启动糖皮质激素治疗。此外,患者教育也是减少不良事件的重要环节。应详细向患者解释可能出现的症状,鼓励他们及时报告任何不适。这种患者参与的方法可以帮助我们更早地发现和处理潜在的问题。
此外不同免疫治疗药物的选择也可能影响不良反应的发生率,大型META分析显示PD-L1抑制剂发生免疫相关性肺炎的比例相较于PD-1抑制剂更低[16],抗体结构的改造可以进一步降低Fc段效应功能,可能避免对正常细胞的错误杀伤,更加安全[17,18]。例如于金明院士牵头开展的阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗的II期研究显示出良好的安全性,≥3级肺炎发生率仅为6%[3]。
值得注意的是,虽然我们强调了不良反应的管理,但不应过度谨慎而错失治疗机会。大多数不良反应是可控的,而联合治疗带来的生存获益往往超过风险。因此,关键在于在个体患者层面上权衡利弊,做出最佳决策。
总的来说,放疗联合免疫治疗虽然可能增加某些特定不良反应的风险,但通过多学科协作、个体化治疗策略、先进的放疗技术、密切监测和早期干预等措施股票正规交易平台,大多数风险是可以有效管理的。未来,随着更多相关临床研究的开展,对放疗联合免疫治疗模式认识更加深入,以及新的疗效预测生物标志物的发现,我们有望进一步优化治疗策略,在为患者带来长期生存获益的同时最大程度地保障患者安全。
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